lunes, 10 de diciembre de 2012

DOAAs, TEORÍA DEL ENVEJECIMIENTO I PARTE

TEORÍA DEL ENVEJECIMIENTO POR ACUMULACIÓN DE DERIVADOS OXIDADOS DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO (DOAAs) EN LAS MEMBRANAS CELULARES
I PARTE (Primera de tres partes)

Por Francisco Borrell
Revisado y publicado por Miguel Leopoldo Alvarado Saldaña

DOAAs, TEORÍA DEL ENVEJECIMIENTO I PARTE
DOAAs, TEORÍA DEL ENVEJECIMIENTO II PARTE
DOAAs, TEORÍA DEL ENVEJECIMIENTO III PARTE


ÍNDICE
1. Introducción.
2. Antecedentes.
3. Resumen de la teoría.
4. Base de las hipótesis fundamentales.
5. De donde proceden los DOAAs.

1.- Introducción
El sueño de los alquimistas, que se remonta al antiguo Egipto, es encontrar el elixir de la vida. Aparte de significados esotéricos, el elixir de la vida pretende ser una poción que confiere salud e inmortalidad.

El afán de encontrar la causa y el remedio contra el envejecimiento ha dado una cantidad de teorías, que no tiene comparación con cualquier otra actividad intelectual. Fruto de tanto esfuerzo son las 300 teorías catalogadas por Zhores A. Medvedev en << An attempt at a rational classification of theories of ageing; Biolog. Rev.; 1990; 65, 375-398>>. Es seguro que hay más teorías que las catalogadas por Medvedev.

¿Porqué tantas teorías?
Tal vez poca gente quiere trabajar en las teorías de los demás o quizá cualquiera que estudia el envejecimiento se da cuenta que las teorías existentes no explican los datos experimentales de una forma aceptable.

Las teorías son necesarias para poder diseñar experimentos y para clasificar la información de un modo coherente. Por otra parte, no es posible tener en cuenta centenares de teorías mientras se lee un trabajo científico, de modo que hoy día sólo se tienen en cuenta tres o cuatro de ellas.

Un problema que frena el avance contra el envejecimiento es que hoy día está casi aceptado que la teoría de los radicales libres es la base del envejecimiento, y que sólo hace falta acumular más y más detalles sobre radicales libres, de modo que al final la solución vendrá por si sola. Otro tanto ocurre con las teorías genéticas. Se cree que algún día se descubrirán unos pocos genes que permitirán manipular la longevidad a voluntad.

Tenemos argumentos contra la teoría de los radicales libres en <<The free radical Theory of Ageing: A critical review. Adv. Free Rad. Biol. Med., 1: 165-223 (1985). Mehlhorn RJ and Cole G. >>. La réplica está en <<The free radical Theory of Ageing: A critique. Review of Biological research in Ageing 3:431-449. (1987). R.S. Sohal >>.

Si introducimos una nueva teoría, a los especialistas les puede parecer un obstáculo en lugar de una ayuda, ya que se diluyen los esfuerzos.

Un día de 1987 me interesé por lo que se sabía sobre el envejecimiento y cuales eran las perspectivas futuras. Mi formación de Bioquímico, con cursos de Fisiología humana y Biología Celular deberían permitirme comprender e incluso juzgar lo que leía.

Me ha sido de gran ayuda la siguiente bibliografía:

Para empezar a entender sobre el tema: <<El envejecimiento, de David P. Barash; Biblioteca Científica Salvat; 1986>> (Título original: Aging: An Exploration; University of Washington Press; 1983 ) y << ¿ Podrá prolongarse la vida del hombre ?; De L. Gavrílov; Editorial Mir Moscú; 1990 >> .

Para entender la lógica de las ciencias naturales: << El Gen Egoista, de Richard Dawkins; Biblioteca Científica Salvat; 1986 >> ( Título original: The Selfish Gene; Richard Dawkins ; Oxford University Press) y << El Relogero Ciego; Richard Dawkins; De. Labor; 1989 >> (Título original: The Blint Watchmaker; Longman scientific & Technical, Lonman Grup UK Limited; 1986).

Para no tener dudas de porqué hacen falta teorías recomiendo leer: << El pensamiento paralelo. De Sócrates a De Bono; Edward de Bono; Ediciones Paidós ; 1995 >> ( Título original : Parallel Thinking. From Socratic to De Bono thinking; The Penguin Grup; 1994).

Después de 10 años de estudios esporádicos, he llegado a unas conclusiones que presento como una teoría. Yo estoy convencido de la validez de la teoría que expondré, y tengo la esperanza de que llegará a interesar a los especialistas. En todo caso presento un punto de vista diferente, que permite ver las cosas desde otra perspectiva.

Al principio descarté las teorías Genéticas y la teoría de los radicales libres. No veía que encajaran con los datos que iba leyendo. Con frecuencia se observa que hay que usar el calzador para encajar ciertos datos en alguna de las teorías “aceptadas”.

Las teorías Genéticas me parecían muy futuristas. Además, los interrogantes que me planteaba, me hacían rechazar esta rama de la investigación. ¿ Que soluciones esperaban aplicar con la Genética?. ¿ Haría falta que nos modificasen el ADN? Si la sociedad no acepta que se modifique un gen del tomate, como va a aceptar que se modifique un gen humano. ¿ Crearán hijos programados genéticamente para no envejecer?. ¿ Un clónico?. ¿ Una nueva raza inmortal?. ¿ Es ético diseñar un hijo mutante e inmortal?. ¿ Crearemos animales de compañía siempre jóvenes y juguetones?. Si no era así, ¿qué haría la Genética al respecto?.

Hoy día pienso que la genética dará la solución definitiva a la prevención del envejecimiento.

La Genética del envejecimiento tiene dos ramas principales:
La primera propone que el envejecimiento está programado bajo el control de los genes, que van ordenando inteligentemente una serie de cambios en la célula que la llevarán al declive y a la autodestrucción. Su mecanismo de acción se basa en la activación de unos genes perniciosos y/o la desactivación de otros beneficiosos. Supongo que las soluciones propuestas por la Genética consistirán en modificar algún gen, por ingeniería genética, o modularlo mediante alguna sustancia activadora o supresora de genes.

La segunda rama se basa en modificaciones o desperfectos sufridos por el ADN de un modo más o menos aleatorio. Las células tendrían mecanismos de reparación, pero no sería 100% eficientes. Los desperfectos se producirían por el efecto de los radicales libres sobre el ADN, por desmetilación del ADN, o por pérdida de fragmentos de los Telómeros.  

Se cree que el ADN es afectado por la acción de los radicales libres, acumulando mutaciones que poco a poco hacen inviable el funcionamiento de la célula. En ocasiones algunas de estas mutaciones causarían la aparición de células cancerígenas. Un número elevado de mutaciones explicaría que el envejecimiento tenga características homogéneas dentro de una especie.

La desmetilación del ADN es la base de una teoría Genética que sostiene que se envejece porqué el ADN de las células pierde grupos metilo, los cuales se supone que tienen una función primordial en la diferenciación celular. El resultado sería que las células perderían las características propias de su clase. Los grupos Metilo tendrían la función de marcar cuales son los genes que se deben expresar.

El Telómero es un largo fragmento de ADN, que consiste en la repetición de una serie de 6 o 7 bases, con elevado contenido en Guanina, situado en los extremos de todos los cromosomas de los eucariotas. Las células mitóticas pierden un fragmento de este Telómeros cada vez que se replican. Cuando el Telómeros es demasiado corto la célula no puede iniciar la replicación de los cromosomas. Esto hace que cada organismo tenga limitado el número de veces que sus células se pueden dividir. La Teoría del Telómero supone que los organismos envejecen porque sus células mitóticas dejan de dividirse. No hay duda de que el Telómero representa un límite a la duración de la vida, pero creo que antes de que pueda tener algún efecto sobre la salud, hay otro factor limitante que causa la vejez tal como ahora la conocemos.

No voy a dar argumentos en contra de estas teorías. Hay especialistas que las han puesto en duda. Yo particularmente no confío en ellas.

Después de esta selección, quedaban sólo unos centenares de teorías por leer. Ha habido varios intentos de decidir que teoría debe ser la definitiva. Muchos se han rendido ante la cantidad de información contradictoria que se han encontrado y, han apostado por un envejecimiento causado por varias causas simultáneas. Creo que esta es una solución salomónica de consecuencias pesimistas. Presenta la solución al envejecimiento como algo muy lejano, sino imposible.

Después de tanta lectura (a veces sólo fue necesario leer resúmenes), había pocas cosas claras. Lo cierto es que hay mucha información contradictoria. Cuando hay tanta información poco clara, creo que no es mala solución seguir la intuición, sugerir una hipótesis y luego comprobarlas con la bibliografía existente. A medida que se tiene más información se puede cambiar la hipótesis inicial.

Hipótesis inicial      
1. Hay falta de energía en las células.
2. Debe acumularse alguna sustancia que es la causa de la falta de energía.

Después de suficiente lectura sobre el envejecimiento de las Mitocondrias, llegué a la conclusión de que la falta de energía se debía a un consumo en un ciclo fútil, probablemente en el bombeo de iones por las membranas celulares.

Encontré dos sustancias que se acumulaban de un modo universal en los seres vivos que envejecen: la Lipofuscina y el Dolicol. Sólo el Dolicol parece tener unas características que permiten pensar que tiene algo que ver con el envejecimiento. Pero existe una contradicción definitiva: el Dolicol es un fluidizante de las membranas celulares, mientras que al envejecer las membranas se hacen más rígidas. Debe existir alguna otra sustancia que se acumula previamente al Dolicol, con propiedades rigidizantes.

Esta sustancia debe encontrarse en pequeña cantidad, pues de otro modo ya se habría descubierto. Después de algunas ideas erróneas, me puse a estudiar el Acido Araquidónico y sus derivados oxidados. Eran los candidatos idóneos. Sólo necesitaba que alguien hubiera comprobado que se acumulaban con la edad, y que eran perjudiciales para las células. Todo esto lo encontré publicado. La teoría estaba bien encaminada.

Según voy a exponer en esta teoría, hay una causa que nos hace envejecer y que no tiene nada que ver con el Telomero, de modo que las personas podríamos vivir 120 años antes de notar que nos faltan células para regenerar los tejidos. Creo que los genes que afectan a la longevidad están directamente implicados en el sistema inmunológico, la diferenciación celular y la homeostasis, de modo que si los alteramos, la salud del organismo puede resentirse. Habría que ver si las subespecies longevas, creadas por selección de los individuos más longevos, tienen la misma capacidad que las especies salvajes para sobrevivir en el medio natural. Yo pienso que no, que las subespecies seleccionadas por su longevidad pueden tener problemas de defensas inmunológicas, metabolismo reducido, baja capacidad de reproducción, etc.

En mi opinión, se puede evitar el envejecimiento engañando a los genes. Hay que hacerles creer que el tiempo no pasa. Hay que evitar que puedan “leer” el “indicador” de la edad. . En el libro << El envejecimiento>> (pág.74), nombrado con anterioridad, se puede leer el siguiente párrafo: “nuestros cuerpos deben informar de alguna forma a nuestros genes de cuando se han vuelto lo suficientemente viejos como para iniciar la última fase del ciclo vital. Puede que este mensaje lo transmita la acumulación de ciertas sustancias químicas que se han acumulado suplementariamente. Sea la que fuere, quizá podamos evitar algo del daño producido por los genes y que llamamos envejecimiento, engañando a nuestros genes y haciéndoles creer que en realidad pertenecen a un cuerpo más joven.”

El programa genético es tan mecánico como pueda ser un programa informático. No hace más que llevar a cabo unas acciones en respuesta a unos estímulos. Estos estímulos consisten en moléculas que actúan sobre los genes. Estas moléculas le informan a los genes del estado de la célula, y estos responden de la forma que han “aprendido” a hacerlo por selección natural: Una mala respuesta puede llevar a un deterioro de las funciones celulares y en último término a la muerte del individuo. Una buena respuesta permitirá sobrevivir al individuo, transmitiendo a su descendencia los genes de la buena respuesta. ¿Puede haber sustancias que estimulan a los genes de modo que las funciones celulares salen perjudicadas?. No hay duda de que existen. Si alguna de estas sustancias aumenta con el tiempo, las células perderán capacidad, pudiendo llegar a un punto en que sean inviables. A este proceso lo podemos llamar senescencia: el envejecimiento a escala celular.

Los programas informáticos necesitan contadores, relojes e indicadores. Si retrasamos periódicamente los contadores, engañaremos al programa y la computadora se mantendrá repitiendo siempre los mismos pasos. Es un bucle o rutina cerrada. Creo que esto mismo se puede hacer con la biología de los seres vivos.

Cuáles son estos contadores, indicadores y relojes
El reloj puede ser un grupo relacionado de enzimas que producen una sustancia que se acumula (el contador); y los indicadores serían todos los enzimas y genes cuyas funciones dependen de la cantidad de sustancia acumulada por el contador.

Por tanto, podríamos parar el envejecimiento parando el contador
¿Cuál es la razón que ha llevado a la naturaleza a seleccionar el envejecimiento como final irremediable de todo ser vivo? ¿Que necesidad hay? ¿Por qué la naturaleza no da seres más longevos o inmortales?

Digamos que el envejecimiento es resultado de la evolución y selección de las especies, de modo que hay un compromiso entre longevidad y descendencia. Las especies que se reproducen mucho deben morir pronto para dejar espacio vital a su descendencia. Si una especie se reproduce poco, deberá ser longeva, o su densidad de población será tan baja que desaparecerá a la mínima presión ambiental. Para que una especie se mantenga necesita un mínimo de densidad de población. La tasa de reproducción es inversamente proporcional a la longevidad de una especie. Como norma, las especies más longevas son de mayor tamaño. Para conseguir un individuo longevo maduro hace falta invertir mucho alimento. Con el alimento que consume una pareja humana criando y llevando a la madurez cuatro hijos, una pareja de ratones es capaz de tener miles de descendientes. Es más probable que haya una mejora genética entre los miles de ratones que entre los cuatro hijos del hombre.

Históricamente los grandes animales se van extinguiendo, pero su lugar es ocupado por otras especies que van evolucionando hasta alcanzar de nuevo grandes tamaños. Hay una tendencia a que dentro de una especie aparezcan subespecies de mayor tamaño, que desplazan a la original, compitiendo con ella y reemplazándola. Pero para poder alcanzar un tamaño mayor, necesita más alimentos, y, por tanto, compite con los de su especie que son más pequeños. Si la presión del ecosistema es elevada, disminuirá el número de individuos, en favor de su tamaño. Los individuos que se mantengan activos por más tiempo, desplazarán a los que pierdan facultades precozmente. Un mutante de mayor tamaño tendrá mayor éxito en su reproducción si es más longevo, al poder fecundar y defender a su prole por más tiempo. Si su vida ha de ser más larga, debe tener unas camadas menores, para no competir con sus propios hijos. Si en un momento de la historia de la tierra se produce un gran cambio en las condiciones de vida, por ejemplo un cambio de clima, las especies más longevas se encontrarán en inferioridad de condiciones para producir mutantes que se adapten con suficiente rapidez a esos cambios. Las especies pequeñas y más prolíficas tienen mayores probabilidades estadísticas de producir un mutante que se adapte a los cambios.

El mundo cambia, pero no hace falta que cambie el clima, el Sol o la Luna; lo que más cambia son los propios seres vivos, desde un simple virus, hasta el ser humano. Una especie debe adaptarse a los cambios que sufren las otras especies. La ley es mutar o extinguirse. Imaginemos un Tyranosaurus Rex capaz de vivir 500 años, canival y que sufre una mutación, de modo que surge una subespecie hiperactiva. Sería capaz de acabar con todo el alimento que se mueva por la tierra, incluyendo a su propia especie.

Se ha comprobado que si de una especie se van seleccionando para su reproducción los individuos más longevos, se acaban teniendo subespecies mucho más longevas que la original. Si hubiera algún factor natural que seleccionara a los individuos más longevos, la longevidad crecería hasta niveles desconocidos. Hay seres vivos que viven un día y otros que viven miles de años. En un extremo están los insectos y en el otro los árboles. Debe haber algo que limita la evolución hacia animales milenarios, de lo contrario los conoceríamos. Parece que la selección natural acaba con las especies más longevas.

¿Cuanto vivían los Dinosaurios? Tal vez centenares de años. Si no se hubieran extinguido, ahora serían mayores y más longevos que hace 70 millones de años.

La longevidad va asociada al aplazamiento de la edad de madurez sexual. Si una especie aumenta la edad a la que empieza a procrear, tiene muchas probabilidades de no llegar a esa edad. Los animales en libertad tienen una vida mucho más corta que los que están en cautividad, por tanto, dispondrán de pocos años de fertilidad. Por otra parte los individuos que llegan antes a la madurez sexual tienen más probabilidades de fecundar a las hembras, por lo que los más longevos llegan tarde al juego.

Vemos que la naturaleza puede “jugar” con combinaciones de genes que confieren más o menos longevidad y más o menos fecundidad.

2.- Antecedentes
A continuación presento un resumen de algunas teorías sobre acumulación de residuos, que considero más significativas. Ninguna explica las hipótesis que propongo.

En 1904 Metchnikoff propuso que el envejecimiento era causado por la acumulación de toxinas originadas por la flora intestinal. Como solución propuso tomar mucho yogur, cuyas Bacterias Lactófilas desplazarían a las perjudiciales. De esos días viene la fama del yogur. << The prolongation of life. Optimistic studies. Heineman. Metchnikoff. E. London. (1907) >>.

En 1914 Ribbert y Mullman consideraron que ciertos productos del metabolismo celular normal, se podrían acumular dentro y fuera de los espacios celulares y producir degeneración senil y atrofia. Consideraron que la Lipofuscina podría ser la sustancia buscada. La ciencia de la época no permitía conocer otra cosa que lo que era visible al microscopio. Versiones más actuales de esta teoría en las que se incluye a la Lipofuscina como uno más de los "Age Pigments" (pigmentos de la edad), fueron las publicadas por Strehler (1964) y por Sohal (1981).

En 1956 Korenchevsky anunció su teoría del envejecimiento por acumulación de productos del metabolismo celular y de la putrefacción intestinal (una síntesis de las dos anteriores, pero con base científica). Se basaba en experimentos de sobredosis de metabolitos normales de las células: Aminoácidos, ATP, Adenosina, Colina, Indol, Escatol, etc.; comprobando que producen efectos fisiológicos perjudiciales. La idea principal es que si a altas dosis estas sustancias son perjudiciales, a bajas concentraciones, tal como se encuentran en el organismo, provocarían efectos nocivos por la suma de pequeños problemas, que se irían acumulando a lo largo de toda una vida. Se supone que las sustancias que a elevadas dosis provocan efectos fisiológicos agudos, a bajas dosis producirán efectos crónicos. << Korenchevsky, V.; Problem of autointoxication in gerontology ; Experientia, Suppl. IV , 216-224 >>.

La teoría de Orgel (1963) " Error Catástrofe Theory " postulaba que la aparición espontanea de moléculas biológicas defectuosas, favorecía la síntesis de un número cada vez mayor de ellas, de una forma autocatalítica. Se comprobó experimentalmente que era errónea. Yo diría que es el precursor de la idea de los Priones.

En 1974 Sheldrake publicó su teoría sobre la intoxicación progresiva por sustancias residuales producidas por la propia Célula. Propone que se pueden producir por el efecto de los radicales libres sobre las membranas celulares. Supone que se pueden acumular tanto en el Citosol como en las membranas, y da una serie bien fundada de razones, experimentales y teóricas. Esta teoría se acerca mucho a mi propuesta. << The ageing, growth and death of cells. Sheldrake A. R., (1974). Nature, 25, 381-385 >>.

También en 1974 Reiss y Rothstein proponen que el envejecimiento se podría deber a la acumulación progresiva de proteínas defectuosas, a causa de la reducción en su velocidad de renovación. Teoría muy similar a las más famosa (por la cantidad de estudios que se hicieron y por las expectativas creadas) de Orgel (1963).

La teoría de Zs. Nagy sobre el deterioro de la membrana fue publicada por primera vez en 1978. Propone que los radicales libres afectan particularmente a la membrana celular reduciendo la permeabilidad al catión Potasio, el cual, en consecuencia, se acumula, aumentando la fuerza iónica del medio. La fuerza iónica haría condensar a las proteínas, aumentando la masa total de proteína respecto al agua. Como consecuencia de ello todos los enzimas perderían capacidad, se sintetizaría menos ARN y los componentes celulares se renovarían más lentamente. La Lipofuscina se acumularía a causa de la disminución de la actividad degradativa de los enzimas en los Lisosomas. Explica la actividad del inhibidor de canales de calcio Centrofenoxina (Meclofenoxato), suponiendo que el grupo Dimetilaminoetanol captura radicales libres Hidroxilo ( HO·), evitando el deterioro de la membrana. << A membrane Hypothesis of Ageing, Zs.-Nagy, I, J. Theor. Biol., 75 (1978), 189-195 >>; << The Theoretical background and cellular autorregulation of Biological waste product formation, Zs.-Nagy, I; Lipofuscin; pag. 23-50; Science Publishers. Amstendam (1988) >>.

Estoy de acuerdo en que hay un deterioro en la membrana celular, pero no creo en la causa propuesta por Nagy, ni como se desarrollan las consecuencias posteriores.

Se podría decir que la teoría que voy a exponer es una variación de las anteriores, aunque más concreta.

3.- Resumen de la Teoría

Esta son las hipótesis fundamentales de la teoría:
a) Hay una deficiencia de energía para las funciones normales de las células.
b) Esta falta de energía no se debe a un fallo en la producción de ATP, sino a un exceso de consumo en algún “cortocircuito”.
c) El pH del citoplasma celular se hace progresivamente más ácido con la edad.
d) La concentración de calcio libre en el citoplasma aumenta progresivamente con la edad.
e) Debe acumularse algún residuo que explique todas las anteriores hipótesis.

Las cinco hipótesis fundamentales permiten proponer el siguiente mecanismo de envejecimiento:
1. Desde el momento de la concepción, un grupo DOAAs evoluciona, incrementando su concentración y cambiando sus proporciones relativas. El patrón que siguen es precisamente el que las células y el organismo entero necesitan para llegar a nacer, desarrollar un cuerpo sano y, principalmente, llegar a la madurez sexual. A partir de este punto el patrón de DOAAs degenera (afortunadamente a ritmo lento). Su concentración crece más allá de su punto ideal, causando problemas y finalmente la muerte.

2. Los DOAAs controlan la homeostasis celular mediante la regulación directa e indirecta de enzimas fundamentales:
a- Las proteína kinasas (reguladas por cAMP, Diacilglicerol y Calcio) y sus respectivas fosfatasas. Controlan la mayoría de las funciones celulares, incluyendo la expresión genética, la estructura celular, el transporte intracelular, las propiedades de los receptores hormonales, la renovación proteica, las propiedades de los canales de iones, etc.
b- Las nucleótido ciclasas y sus respectivas fosfodiesterasas. Controlan los niveles de cAMP y de cGMP.
c- Las bombas y canales de iones. Controlan la concentración de Ca++, K+, H+, Na+, etc.

3. Los tres grupos de proteínas modeladas por los DOAAs están interrelacionados. Cada uno influye en los otros, haciendo que el resultado de su interrelación sea impredecible.

4. Algunos enzimas son activados más allá de sus límites de seguridad:
- La NO· sintetasa produce un exceso de NO·, el cual puede reaccionar con otras moléculas (H2O2, O2·-) para producir radicales libre muy dañinos, matando a algunos tipos de células como algunas neuronas y células del sistema inmunológico.

- La endonucleasa activada por calcio corta al DNA desprotegido (el que está siendo expresado), aumentando la probabilidad de mutaciones. Si el nivel de calcio es excesivo, puede matar a la célula, por destrucción de fragmentos cruciales de DNA.

- Se acelera el metabolismo del ácido Araquidónico, consumiéndose los substratos reductores, y produciendo peróxidos y epóxidos dañinos, los cuales pueden convertirse en radicales libres si no son reducidos eficientemente a hidróxidos de AA.

- La alteración de la permeabilidad de los canales aumenta el influjo de iones y de agua que les acompaña por ósmosis.

5. Debido a los puntos a, b y c, el patrón de los genes expresados cambia y la célula se vuelve hiperdifenciada. En algunos individuos esto va acompañado de expresión de algunos genes que caracterizan algunas enfermedades como Alzheimer, Parkinson, obesidad, diabetes, etc.

6. Al final, los cambios celulares, todos juntos conducen a la homeostasis celular a un punto de inviabilidad y, por tanto, a la muerte.

4.- Base de las hipótesis fundamentales.
La mayor parte de las informaciones que hacen pensar que las hipótesis pueden ser ciertas son correlaciones, que no implican que una sea la causa de la otra, pero el número de correlaciones hace pensar en la causa-efecto.

4-1.- Hipótesis a). Las células consumen mucha energía en algún proceso fútil, dejando poca energía para los demás procesos.

Primero definiré el concepto < material celular vivo > como los componentes de la células que consumen energía y que son renovados con frecuencia. Entre estos se encuentran los enzimas, Mitocondrias, Lisosomas, Retículo Endoplasmático, ATP, ARN, etc.

El material celular inerte seria el que no consume energía y que se renueva poco. Entre otros se incluyen depósitos de grasa, depósitos de glucógeno, colágeno, agua, proteínas desnaturalizadas, Lipofuscina, depósitos salinos, etc.

La masa celular corporal, consistente en los músculos esqueléticos y todos los otros tejidos celulares, decrece continuamente después de la madurez física, hasta que en la extrema vejez puede reducirse a 2/3 de su valor en la juventud adulta. A pesar de ello, hay un aumento de peso debido al gran aumento de material inerte.

El colágeno representa 1/3 del total de la proteína corporal. La cantidad total aumenta con la edad.

El agua aumenta con la edad en todos los órganos, incluyendo la piel. ( Este hecho es contrario a la idea popular de que los cuerpos de ancianos están deshidratados).

Los depósitos de grasa aumentan mucho con la edad. Algunos depósitos desaparecen (piel, cuencas de los ojos, cara), pero otros aumentan mucho más (Tórax, barriga, interior de huesos, gotas de grasa en células).

Las proteínas desnaturalizadas es uno de los mayores problemas a los que se enfrentan las células al envejecer. Algunos autores las consideran la causa del envejecimiento.

A la edad de 90 años la Lipofuscina puede llegar a ocupar el 3% del volumen celular.

Los Lisosomas aumentan en cantidad y volumen, y se encuentran llenos de material celular semidigerido (material inerte).

Se puede encontrar la mayor parte de la anterior información en << The New Encyclopaedia Britannica; 15th Edition; Vol. 20; Aging and senescence ( pag. 424 ) >>.

Considerando:

  • Que metabolismo basal sólo disminuye un 20% en individuos viejos respecto a los adultos jóvenes.
  • Que en los viejos 1/3 de su peso es material inerte (en comparación con los jóvenes).
  • Que el metabolismo basal se consume a medias entre la renovación del material celular (sobre todo las proteínas) y el mantenimiento de los gradientes salinos.
  • Que en organismos viejos la renovación de proteínas disminuye a la mitad.

Deduzco:

  • Que el consumo de energía en el mantenimiento de los gradientes iónicos aumenta con la edad.
  • Que el consumo de energía se produce por el bombeo constante, de dentro hacia fuera, de los iones Ca++ y H+. El Ca++, por la gran diferencia de potencial electroquímico entre el interior y el exterior celular, y el H+, debido a su pequeño tamaño, tienen una gran permeabilidad en la membrana celular.
  • Que hay una infiltración constante de los esos iones a través de la membrana celular, contrarrestando la acción de las bombas de Calcio y Protones (H+), creando un cortocircuito.
  • Que se establece un nuevo valor de equilibrio para las concentraciones de Ca++ y H+ por encima de los valores de la juventud.

4-2.- Hipótesis b): La falta de energía no se debe a un fallo en la producción de ATP, sino a un exceso de consumo en algún “cortocircuito”.

Razones para pensar que las Mitocondrias funcionan bien:
4-2-1.- Una de las teorías del envejecimiento supone que la falta de energía es debida al envejecimiento de las mitocondrias. En las mitocondrias se produce la mayor parte del ATP y casi todo el consumo de oxígeno. Durante el consumo del Oxígeno se producen moléculas muy reactivas, susceptibles de generar radicales libres, y se supone que producen desperfectos en el ADN mitocondrial. Con el tiempo se acumularían defectos que dificultarían la función normal de las mitocondrias.

Hay autores que han criticado y descartado esta teoría. A las mitocondrias no les ocurre nada que no sea debido al medio extramitocondrial.

4-2-2.- Si las células envejecieran proporcionalmente al consumo de oxígeno, el ejercicio físico atrofiaría los músculos y el trabajo intelectual produciría demencia. Sabemos que ocurre todo lo contrario.

4-2-3.- La vejez se acelera en órganos que sufren deficiencia de oxígeno.

4-2-4.- Las células cancerígenas y las levaduras pueden vivir indefinidamente sin síntomas de mal funcionamiento en sus mitocondrias.

4-2-5.- Las Mitocondrias de células viejas, recuperan todas sus prestaciones cuando se las pone en un medio experimental óptimo.

4-2-6.- Un órgano trasplantado repetidamente a sucesivos receptores jóvenes no presenta los síntomas de envejecimiento.

4-2-7.- Por el consumo de oxígeno, el cerebro y el hígado deberían envejecer tan rápidamente, que todo el mundo debería morir por deterioro de esos órganos.

4-2-8.- El corazón cuanto más se usa, mejor se conserva.( Aunque los excesos se pagan. Hay que evitar cualquier deficiencia de oxígeno).

4-2-9.- Si las Mitocondrias no fueran capaces de mantenerse integras a lo largo de la vida de un organismo, habría sido muy fácil para la selección natural evolucionar hacia un tipo de mitocondrias que existirían en dos formas; una latente, que no consume oxígeno y que es capaz de dividirse sin límite; y otra activa, que consume oxígeno y que no es capaz de dividirse. Es un mecanismo muy común en la naturaleza.

4-2-10.- Las mitocondrias tienen el mismo ADN y la misma funcionalidad en unas células que en otras. En un órgano como el cerebro, los efectos del envejecimiento sobre cada grupo particular de neuronas no se corresponden con su grado de actividad.

Si las Mitocondrias funcionan bien, entonces, el consumo de energía se desvía con preferencia al bombeo de iones. Deduzco que al envejecer hay un cortocircuito en el sistema de mantenimiento de gradientes de iones.

Una prueba definitiva sería sustituir las mitocondrias de un óvulo por unas extraídas de células de un animal envejecido.

El resultado nos diría si las mitocondrias envejecen, o sólo funcionan mal por culpa de medio celular.

4-3.- Hipótesis c) El pH del citoplasma celular se debería hacer progresivamente más ácido con la edad.

4-3-1.- Anteriormente he deducido que en las células viejas se debe producir un aumento del consumo de energía para mantener los gradientes iónicos. Se sabe que las concentraciones de Sodio y de Potasio aumentan con la edad. La hipótesis 4-b) de la teoría afirma que la concentración de Calcio también aumenta con la edad. Esto quiere decir que hay una infiltración continua de algunos de estos cationes. El hecho es que las concentraciones de estos iones están interrelacionadas gracias a unos canales y bombas que transportan uno de ellos a costa de otro. Por ejemplo, el exceso de calcio intracelular se elimina gracias a una bomba que cambia Sodio extracelular por Calcio intracelular. Otra bomba elimina tres átomos de sodio por dos de Potasio que entran, consumiendo una molécula de ATP. Otra bomba intercambia Calcio por Protones. Esta interrelación hace que si un catión aumenta, los demás también.

4-3-2.- Otra consecuencia del aumento de concentración de cationes es la hiperpolarización de las membranas celulares. El interior de la membrana celular aumenta su potencial eléctrico negativo respecto al exterior. En consecuencia las neuronas, músculos y glándulas secretoras se hacen menos sensibles a los estímulos. Esto se traduce en una perdida de sensibilidad de los sentidos, lentitud de reflejos, y letargo.

Un estado parecido se produce cuando por alguna razón el organismo se acidifica ( acidósis metabólica o acidosis respiratoria ). Se produce aturdimiento, falta de reflejos, somnolencia. En casos extremos se produce coma y muerte.

El caso contrario es la alcalosis. Hay una reducción en la concentración de calcio y de protones. Se produce despolarización de la membrana celular. En el ámbito fisiológico se produce hiperactividad, euforia, calambres, tetánia y muerte.

Ligeros valores de alcalosis aceleran el metabolismo y facilitan la regeneración celular.

Los síntomas de la vejez tienen más que ver con la acidosis que con la alcalosis.

Al aumento de concentración de algunos cationes ponen en marcha una serie de bombas que consumen ATP (la moneda de cambio energético). Estos iones se vuelven a infiltrar y, según la hipótesis propuesta, la infiltración debe ser más rápida en las células envejecidas.

4-3-3.- Cuando se acidifica una solución de proteínas, estas se condensan formando un gel. El sistema se vuelve espeso. Esto es así porque las proteínas solubles están cargadas negativamente. Al tener todas ellas carga eléctrica del mismo signo, se repelen y se mantienen a cierta distancia. Al acidificar los protones reaccionan con las cargas negativas neutralizándolas. Ya no hay una fuerza que las separe unas de las otras. Estas proteínas neutras pueden chocar entre sí. Cuando esto ocurre se quedan pegadas por unas fuerzas de corto alcance. Son los enlaces de hidrógeno y las fuerzas de Van der Vaals. Este fenómeno es parecido a lo que ocurre al añadir vinagre a la leche.

En este sentido se ha comprobado que al envejecer el medio intracelular se hace más espeso y las proteínas tienden a coagular.

Los enzimas citoplasmáticos pierden capacidad cuando se acidifican, y la ganan cuando se alcalinizan. Precisamente muchos procesos enzimáticos se hacen más lentos al envejecer.

4-3-4.- Durante el ejercicio físico se produce una acidificación de los músculos. El agotamiento es proporcional al grado de acidez alcanzado. El reposo reconstituye el pH original. Con la edad la capacidad de recuperarse de un ejercicio físico disminuye.

Deduzco que los mecanismos de bombeo de Protones y de Calcio están demasiado comprometidos con su trabajo habitual como para enfrentarlos a una sobrecarga.

4-3-5.- En promedio las proteínas de las células viejas pierden grupos amino, los cuales capturan protones, cargándose positivamente y alcalinizando el medio; y ganan grupos Carboxilo, que liberan protones, cargándose negativamente y acidificando el medio. El resultado es equivalente a añadirle un ácido al interior de las células. Este ácido debe compensarse con cationes, y estos sólo pueden ser Calcio, Sodio, Potasio y Protones. Si ese ácido se compensa con Potasio o con Sodio, la célula se hará alcalina. Si sólo se compensa con protones, el pH será de una acidez incompatible con la vida. El Calcio se encuentra a una concentración muy baja (10- 7 M), pero el Calcio fijado por las cargas negativas de todas las estructuras celulares es muy elevado (10-2 M). Un pequeño aumento de calcio libre va acompañado de un gran aumento de Calcio fijado. El Sodio y el Potasio se encuentran en concentraciones relativamente elevadas, y su actividad fisiológica es baja. Se sabe que las concentraciones de Sodio y Potasio aumentan con la edad. Un aumento de Na+ y de K+ debe producir un aumento de H+ y de Ca++, según 4-3-1. No es posible deducir que cationes van a aumentar para compensar la desaminación y carboxilación celular, pero por lo que conozco, todos ellos alcanzan una concentración más elevada con la vejez celular.

4-3-6.- Las células se alcalinizan en las fases preliminares de la mitosis, las correspondientes a la síntesis de proteínas. Sabemos de las dificultades de las células senescentes para entrar en mitosis.

4-3-7.- Nagorny (1936) comprobó que el pH medio de los órganos de ratones disminuía unas 0.2 unidades desde la juventud a la vejez. Su experimento no es muy preciso, pero la tendencia de los resultados es hacia una acidificación. << A. V. Nagorny; Changes in pH with ageing in blood and extracts from organs and tissues of white rats; Proc. Zool. Biol. Ins. Kharkov Univ. Ukr. S.S.R. ; 3,(1936),63-64.>>

4-3-8.- Massie demostró que el pH medio del organismo entero de Drosófilas es unas 0.2 unidades más ácido en los insectos viejos que en los jóvenes. En el experimento trituraba grandes cantidades de Drosófilas de diferentes edades y luego comprobaba el pH de la solución resultante. Hay que tener en cuenta muchos factores que alteran los resultados, pero claramente la tendencia es hacia una acidificación del medio celular. << Harold R. Massie, Trevor R. Williams, James R. Colacicco; Changes in pH with age in Drosophila and the influence of buffers on longevity; Mecanisms of Ageing and Development, 16 (1981) , 221-231.

4-3-9.- Experimentos con rotíferos y con células han demostrado que aumentando el pH del medio de cultivo aumenta la longevidad y/o el número de divisiones celulares.

4-3-10.- El fenómeno de la desaminación y la Carboxilación de las proteínas citoplasmáticas es un posible remedio para evitar la coagulación de las proteínas ante la acidificación del medio intracelular. Las proteinas solubles tienen carga negativa. Si el medio se vuelve ácido, sus cargas negativas se neutralizan. Para evitarlo la célula puede adquirir grupos Carboxilo, que al ionizarse se cargan negativamente, y eliminar grupos Amino que están cargados positivamente.

También es un mecanismo para evitar el aumento de la fuerza iónica y de la osmolaridad del citoplasma.

Suponiendo que con la edad aumentan los cationes Na+, K+, H+ y Ca++. Un aumento de Cationes debe ir acompañado de sus respectivos aniones. Si estos aniones no proceden de las proteínas, deberán proceder de aniones inorgánicos. Los aniones inorgánicos de las células son el Cloro, el bicarbonato, Fosfato y Sulfato. Cada proteína contiene multitud de carboxilos, por lo que una molécula de proteína sustituye a varios de los anteriores aniones. La presión osmótica de un átomo de Cloro y de una molécula de Proteína es aproximadamente la misma. Por lo tanto, la modificación de los grupos Amino y Carboxilo puede ser una defensa contra la presión osmótica por aumento de cationes.

La salinidad de la sangre no cambia con la edad, por tanto, para mantener la osmolaridad, y evitar que la célula se hinche de agua, debería disminuir la concentración de aniones inorgánicos, siendo ocupada su función por proteínas solubles. En apoyo de esta hipótesis está el hecho del aumento de concentración de proteínas citoplasmáticas con la edad, acompañado por un aumento de cargas negativas por molécula de proteína.

Las proteínas que por cromatografía electroforética muestran menos movilidad (porqué tienen menos carga eléctrica) en células de donantes jóvenes, deberían coincidir con las que al envejecer ganan grupos ácidos. Esto debería ser así, para evitar su coagulación, por la acidificación del Citoplasma asociada a la edad.

Creo que hay suficientes indicios para creer que el pH se hace más ácido con la edad. No costaría mucho probarlo definitivamente.

4-4.- Hipótesis d) La concentración de calcio libre en el citoplasma debería aumentar progresivamente con la edad.

A continuación presento una serie de datos y de asociaciones de ideas que sugieren que el Calcio intracelular libre aumenta con la edad.

4-4-1.- Está bien demostrado que la concentración de Calcio intracelular total aumenta con la edad en unas proporciones enormes. << Calcium and Ageing in the Rotifer Mytilina brevispina var redunca; Sincock, Andrew M.; J. Gerontology, (1974), 29(5), 514-517. >>, << Calcium and Calmodulin changes with ageing in C57BL/6J mice; Massie Harold R., ....,....; Gerontology (1989), 35(2-3), 100-105. >>.

Aunque no se duda de este aumento global de Calcio intracelular, no hay concordancia con los resultados que se obtienen a la hora de medir el Calcio citoplasmático libre. En mi opinión los experimentos que se realizan para medir este valor del calcio no tienen en cuenta los múltiples factores que pueden influir. Los medios de cultivo celulares no tienen nada que ver con el medio que rodea a las células viejas en vivo.

En las células el Calcio se encuentra dentro de algunos orgánulos (Retículo Endoplasmático, Calciosomas, Mitocondrias, y pocos más) y en el Citoplasma.

En el Citoplasma está asociado a proteínas, a los fosfolípidos de la membrana celular y en forma libre. La forma libre está en equilibrio con la forma asociada.

Para acumular Calcio los orgánulos consumen Energía. Es difícil de explicar como unas células faltas de energía, pueden tener los orgánulos saturados de Calcio mientras que su Citoplasma se mantiene igual o con valores más bajos que en células jóvenes, según han observado algunas investigaciones.

4-4-2.- Es bien conocido el efecto negativo sobre la mortalidad que tienen las comilonas en la gente mayor. Comer mucho va seguido de segregación de dosis elevadas de Insulina. La insulina produce elevaciones muy grandes en la concentración de Calcio libre intracelular, de 146 pasa a 329 en individuos normales, y de 203 a 230 en individuos obesos. ( Tal vez esta diferencia de comportamiento frente a la Insulina explique la resistencia de los obesos frente a las comilonas).

Una elevación de calcio añadida a los valores ya elevados en la vejez puede ser fatal para la salud. La apoptosis es la autodestrucción celular por elevación de los niveles de Calcio intracelular. Si la apoptosis es el abismo, sus coordenadas están hacia los 400 nM de Ca++.

Está claro que los ancianos deberían evitar cualquier factor que eleve temporalmente los niveles de Calcio libre, (los anestésicos, los disolventes, elevadas temperaturas, infecciones, adrenalina, Histamina, hipoventilación, ionóforos del Calcio, protonóforos, alcohol, Dioxinas, tabaco, etc.).

4-4-3.- Las elevaciones de Calcio libre van seguidas por elevaciones en la concentraciones de metales pesados divalentes, sobre todo Hierro y Cobre. Este fenómeno se produce porque los canales que transportan el Calcio también pueden llevar ciertos cationes divalentes.

Por otra parte se observa que al envejecer las concentraciones de Fe, Cu y Cd se elevan mucho. Por ejemplo, el Hierro aumenta un 186 % en la Drosófila entera, un 216 % en hígado y 66 % en corazón de ratón). Esta gran concentración de Hierro no va asociada a una mayor concentración de Peróxidos. Esto está claramente en contra de la teoría de los radicales libres. << Iron accumulation and Lipid peroxidación in ageing C57BL/6J mice; Massie Harold R.,...; ; Exp. Gerontol., (1983), 18(4) , 277-285.

4-4-4.- Hemos visto que si aumentan las concentraciones de los cationes Sodio, Potasio y Protones, se favorece la elevación de concentración de Calcio. (Ver 4-3-1).

4-4-5.- El calcio es el Catión más polifacético y con mayores funciones en los seres vivos. De hecho tiene la categoría de mensajero secundario. Las hormonas ejercen sus acciones sobre las células modificando, entre otros parámetros, la concentración intracelular de Calcio libre. Otros mensajeros secundario son: cAMP, cGMP, Diacilglicerol, Inositol fosfato y los Derivados Oxidados del ácido Araquidónico (DOAAs). 

El cAMP y el Calcio con frecuencia tienen efectos opuestos en la bioquímica celular. En ciertos experimentos se ha encontrado que al envejecer los valores de cAMP son elevados. Parece que disminuye la actividad de la cAMP diesterasa por la rigidez de membrana. En otros experimentos el cAMP se encuentra reducido.

4-4-6.- Al envejecer los músculos pierden facultades. Se ha encontrado que la base de este problema está en la dificultad del Retículo Sarcoplasmático para acumular Calcio. El problema no está en las bombas de Calcio, por lo que se supone que hay una fuga por algún tipo de poro o canal, que se encuentra siempre abierto, haciendo un cortocircuito.

4-4-7.- Algunos DOAAs tienen la capacidad de elevar la concentración de Calcio citoplasmático libre. La concentración de DOAAs aumenta con la edad.

4-4-8.- Si se provoca experimentalmente un aumento de la concentración de Calcio en un tejido, se producen lesiones celulares similares a las encontradas en animales viejos.

4-4-9.- La apoptosis y la muerte celular van precedidas de un gran aumento de Calcio libre, el cual activa una serie de enzimas autodestructores y líticos. Unos de estos enzimas son las endonucleasas que fragmentan el ADN. Es probable que para acelerar el proceso de descomposición, al mismo tiempo se inhiban los enzimas reparadores y los de biosíntesis.

Esto ocurre a valores muy altos de Calcio, pero ¿que ocurriría a valores altos, pero no tanto como para producir apoptosis? Es de suponer que la acción moderada de enzimas lítico-destructores y de una reducción de la actividad regeneradora cause la acumulación de material celular defectuoso. Quien sabe si entre las enzimas autodestructoras se encuentran las oxidativas, generadores de radicales libres, y entre los enzimas inhibidos se pueden encontrar los que deberían proteger frente a los radicales libres.

Los Leucocitos cuando han engullido un cierto número de bacterias o células infectadas por virus, se autodestruyen generando una gran cantidad de radicales hidroxilo y de NO·. La NO Sintasa es activada por Calcio. La autodestrucción va precedida por una elevación pronunciada de calcio.

Las células infectadas por virus también sufren un aumento de concentración de Calcio. Esto provoca su autodestrucción, con la intención de destruir toda la carga de virus que, de otro modo, abandonarían la célula moribunda, para infectar otras células sanas. En este caso es de esperar que el aumento de Calcio active enzimas destructores de ADN y de ARN, para abarcar todos los tipos de virus. Las posibilidades se multiplican al pensar en todos los tipos de material que puede ser necesario destruir en caso de infección. Todos los componentes celulares pueden ser afectados por un aumento de Calcio.

Parece lógico que si las células viejas deben morir desintegradas por mediación de una elevación de calcio intracelular, alcancen ese valor progresivamente y no de repente, y que llegado un punto de mal funcionamiento, se produzca un nuevo incremento, traspasando el “abismo” del Calcio.

Las células tienen un valor medio de concentración de Calcio, pero están sometidas a oscilaciones de elevada y baja frecuencia cuyo significado exacto se desconoce. Estas oscilaciones parecen representar un ritmo que armoniza todas las funciones celulares. Son como un compás o latido vital.

4-4-10.- La concentración de las poliaminas divalentes Espermina y Putrescina se reducen al envejecer. Estas aminas compiten con el calcio por sus centros de fijación. No hay otras moléculas o átomos que puedan ocupar esos centros, por tanto, si uno de ellos se reduce, el otro debe aumentar.

Es de esperar que exista un equilibrio, de modo que si disminuye la concentración de poliaminas debe aumenta la cantidad de Calcio fijado, y en consecuencia la cantidad de Calcio libre. Es una ley general, de competencia por centros de fijación comunes, aplicable a otros iones y sustratos.

4-4-11.- Actualmente se aplican tratamientos contra algunos efectos del envejecimiento a base de moléculas inhibidoras de los canales de Calcio. Se pretende reducir la concentración de Calcio intracelular.

La Nifedipina mejora los procesos mentales deteriorados por la edad.

La Procaína y la Centrofenoxina mejoran el estado general de todo organismo envejecido.

Los corticoides se aplican desde muy antiguo para mejorar el estado general en gerontología. Inhibe a la fosfolipasa A2, enzima que libera Ácido Araquidónico y DOAAs de las membranas celulares, los cuales a su vez inducen la elevación del Calcio intracelular.

La Aspirina ejerce su acción final evitando la elevación de Calcio libre en las plaquetas.

Para el corazón se utilizan una infinidad de diferentes inhibidores de los canales de calcio.

No conozco ningún tratamiento antienvejecimiento cuya finalidad sea elevar el calcio intracelular. 

Posibles tratamientos serían: los anestésicos, los disolventes, elevadas temperaturas, infecciones, adrenalina, Histamina, estados de hipóxia, respiración de atmósfera con alto contenido de Anhídrido Carbónico, ionóforos el Calcio, tabaco, etc.

4-4-12.- Cuando el citoplasma celular contiene mucho Calcio libre, las mitocondrias lo secuestran a costa de consumo de energía. Este Calcio es precipitado por el ácido fosfórico presente en el interior de la mitocondria, dando depósitos de fosfato cálcico amorfo. En las células viejas se detectan estos depósitos de fosfato Cálcico. Aparte de indicar que al envejecer el citoplasma adquiere una concentración elevada de Calcio libre, podemos esperar que las mitocondrias sufran alguna merma en sus facultades debido al efecto perturbador de estos precipitados salinos.

4-4-13.- En Eritrocitos el poder reductor indicado por la proporción NADPH/NADP+ aumenta con el pH y viceversa. << Influence of pH and Methilene blue on the pathways of Glucose metabolism in erithrocytes; Rapoport, S; Int. Symp. Strukt. Funkt. Erytrocyten, 6th 1970 (Pub.1972), 241-204. El poder reductor del NADPH nace en último término de la actividad de las Mitocondrias. Al envejecer se encuentra que las células disponen de menos poder reductor. Hay una menor concentración de moléculas reductoras. La mayor parte de las moléculas reductora se regeneran a partir del NADPH y del NADH (formado en las mitocondrias). <<Age related changes in Arachidonic acid peroxidation and Glutatione Peroxidase activity in human Platelets; E. Vericel; Prostaglandins, (1992), 43(1), 75-85. >>. Esto apoya la idea de que cuanto mayor sea el metabolismo, y por tanto el consumo de Oxigeno, mayor es el poder reductor del medio y se deberán formar menos peróxidos y radicales libres. La teoría de los radicales libre predice lo contrario, es decir, que al aumentar el consumo de Oxígeno se deberían formar más radicales libres. Parece un contrasentido que para generar moléculas reductoras sea necesario consumir Oxígeno.

4-4-14.- Cuando se provoca hipoxia en órganos de experimentación o se reduce su riego sanguíneo, al restituir el aporte de Oxígeno se comprueba que hay una gran producción y acumulación de DOAAs. Una hipótesis que lo explica es la siguiente. La falta de oxígeno reduce los niveles de ATP y de NADH, y aumenta la concentración de Calcio. El Calcio activa la Fosfolipasa A2, la cual libera Acido Araquidónico. El AA se acumula puesto que las Acilasas requieren ATP para devolver el AA a los fosfolípidos. Cuando se restituye el aporte de Oxígeno todos los enzimas que oxidan al AA trabajan a máximo nivel, pero sólo pueden llevar a cabo la función oxidativa, mientras que el segundo paso, la función reductora, está impedida por la falta moléculas reductoras. Regenerar los reductores requiere tiempo. Hay que restituir los niveles de ATP y las concentraciones de los iones que se han acumulado durante la hipóxia.

Los DOAAs que se han acumulado son peróxidos y epóxidos. Al mismo tiempo se ha formado Peróxido de Hidrógeno.

Otro efecto de la hipoxia es la acidificación celular la cual va acompañada de acumulación de Hierro y Cobre. Estos dos metales catalizan la transformación de los peróxidos de ácidos grasos en radicales Libres. También catalizan la conversión del Peróxido de hidrógeno en radicales Hidróxido.

Dosis elevadas de Meclofenoxato, un inhibidor de canales de calcio, impide los efectos de la hipoxia.

En situaciones experimentales se ha comprobado la existencia de destrucción celular por radicales libres. Hay que considerar la posibilidad de que el AA y los enzimas que lo metabolizan tengan algo que ver con la generación experimental de radicales libres.

4-4-15.- Hay unos canales de calcio que se abren por la acción de Metales pesados ( se ha probado con el Cu++, Zn++ y Cd++ - Es probable que el Fe++ tenga el mismo efecto - ). La única manera de reconstituir la impermeabilidad de esos canales es añadiendo reductores de bajo peso molecular con grupos -SH.

Estos canales son insensibles a todos los inhibidores de canales de calcio conocidos. Estos mismos metales inhiben a la bomba de Calcio ATP dependiente. <<Effects of Heavy metal on Rat Liver Microsomal Ca++-ATPase and Ca++ Sequestering; Guo H. Zhang; The Journal of Biological Chemistry; (1990); 265(4), 2184-2189.

Recuérdese que al envejecer se acumulan grandes cantidades de Fe++, Cu++ y Cd++ y que disminuye la concentración de sustratos reductores.

4-4-16.- La Fosfolipasa A2 se activa por el Calcio. La Fosfolipasa A2 libera Ácido Araquidónico de los fosfolípidos. La velocidad de metabolización de un sustrato es proporcional a su concentración. El metabolismo del AA aumenta con la edad. << Age related changes in Arachidonic acid peroxidación and Glutathione Peroxidase activity in Human Platelets; E. Vericel, C. Rey, C. Calzada, P. Haond, P.H. Chapuy and M. Lagarde; Prostaglandins, 43-1: 75-85, (1992)>>. Experimentalmente, un aumento de Calcio va asociado a un mayor metabolismo de AA.

Es probable que el aumento del metabolismo de AA con la vejez sea debido a valores elevados de Calcio. El aumento del consumo de AA transformándolo en DOAAs, es posible que sea la causa de la disminución del AA en los Fosfolípidos de las membranas celulares.

El AA asociado a los Fosfolípidos es el principal fluidizante de las membranas celulares.

4-5.- Hipótesis e) Debe acumularse algún residuo que explique las anteriores hipótesis.

Pretendo apoyar la hipótesis de que se acumulan unos Derivados Oxidados del Acido Araquidónico (DOAAs) en las membranas celulares. Estos modificarían las propiedades de las proteinas de la membrana, incluyendo los canales iónicos, con lo que aumentarían las concentraciones de Ca++ , H+, K+, y Na+.

4-5-1.- He deducido en la primera hipótesis que la proporción de energía que se consume en bombear cationes hacia fuera de la Célula aumenta con la edad. Entonces debe aumentar en la misma proporción el flujo de cationes hacia dentro. Es un flujo pasivo, una infiltración si consumo de energía.

Algo cambia en las membranas con la edad. Sabemos que aumenta la concentración de Dolicol, de un modo progresivo, sin límite.

El Dolicol es una sustancia que fluidiza las membranas, pero inesperadamente sabemos que éstas se hacen más rígidas con la edad. Parece que el Dolicol se acumula para compensar parcialmente la rigidez producida por otras causas.

La membrana puede volverse rígida por acumulación de alguna sustancia o por el aumento de Calcio intracelular.

La segunda opción no es estable, puesto que el calcio intracelular sufre unas oscilaciones continuas, y otras esporádicas, en el ámbito de la superficie interna de la membrana. Es un proceso natural cuyo resultado es la modulación y armonización de los complejos sistemas intracelulares. No tiene sentido considerarla. Con los inhibidores de canales de Calcio sería muy fácil eliminar el envejecimiento, y sabemos que no es así, que sólo sirven para mejorar algunos aspectos asociados al envejecimiento.

La primera opción es posible. Hay que buscar pruebas que la apoyen.

Sabemos que las células acumulan DOAAs cuando se les suministra en el medio.

Se ha comprobado que el suero y las células de la sangre acumulan DOAAs progresivamente con la edad, y que los DOAAs rigidizan la membrana. También se ha comprobado que algunos DOAAs inhiben la multiplicación celular, incluso en células cancerígenas.

No se ha comprobado su acumulación en otras células. Es uno de los puntos de la teoría a investigar.

4-5-2.- La vejez y la juventud se contagian a los órganos trasplantados. Entonces hay algo soluble que va de órganos jóvenes a viejos o viceversa. Asimismo, estudios matemáticos teóricos indicaban que las curvas de mortalidad se comportan como si el envejecimiento fuera causado por la acumulación o el consumo de un metabolito.

Se comprobó que realmente las células acumulan algún tipo de residuo, entre ellos la Lipofuscina y el Dolicol.

4-5-3.- La membrana celular está compuesta de una bicapa lipídica y una gran variedad de proteínas. Algunas de estas proteínas son canales y bombas que deberían regular las concentraciones de todos los componentes del citoplasma: iones, glucosa, Aminoácidos, etc. Todo entra y sale por unas “puertas” bien vigiladas.

De todas estas sustancias, los protones se distinguen por tener una capacidad para atravesar la bicapa lipídica que es muy superior a la esperada por comparación con los demás Cationes. Todavía no hay una explicación aceptada. Aunque hay una hipótesis que se ha impuesto sobre las demás debido a la capacidad de explicar gran parte de los datos experimentales. ( << John Gutknecht ; Proton conductance Through Phospholipid Bilayers: Water wires or Weak Acids; Journal of Bioenergetics and Biomembranes, 19, (1987) 427-442 >> ; << En la misma revista están los artículos de Nagle, J.F. en Pág. 413-426 y de Deamer, D.W. pag. 457-479 >>).

La interpretación propuesta en estos trabajos es sencilla. En la fase lipídica de la membrana hay disuelta una cierta cantidad de agua, que se asociaría espontáneamente formando cadenas lineales, que atravesarían la bicapa transversalmente. En esos instantes de existencia de la cadena, debido a la gran movilidad de los átomos de hidrógeno, se produciría una corriente de Protones a favor del gradiente electroquímico. Cualquier factor que aumente la probabilidad de formación de cadenas de agua (que es muy polar) dentro de una zona apolar, aumentará la permeabilidad a los Protones. La presencia de moléculas orgánicas, liposolubles, con grupos hidroxilo y Carbonilo (polares, formadores de puentes de hidrógeno y con gran avidez por el agua) y, átomos halogenados (aumentan la constante dieléctrica del medio), favorecerán la creación de canales de agua, y por tanto la permeabilidad de la membrana a los protones.

4-5-4.- El consumo crónico de alcohol reduce la proporción de Dolicol en las membranas celulares, pero no parece rejuvenecer, sino todo lo contrario. Sabemos que el alcohol es un fluidizante de las membranas. Probablemente el alcohol sustituye parcialmente la acción del Dolicol en su efecto fluidizante, pero no lo hace todo lo bien que debería. Por ejemplo el alcohol es mucho más polar que el Dolicol e introduce grupos hidroxilo en el interior de la bicapa lipídica.

4-5-5.- Los disolventes tienen efectos anestésicos, elevan el Calcio intracelular, fluidizan la membrana y aumentan la constante dialéctica del medio.

En la hipótesis que propongo, la permeabilidad al Calcio y Protones no se debe directamente a la fluidez/rigidez de la membrana, sino a la composición, u otra propiedad de los DOAAs. Sabemos que los anestésicos modulan a los enzimas que metabolizan los DOAAs.

4-5-6.- Los DOAAs son polares y pueden crear enlaces de hidrógeno. Si crean enlaces de hidrógeno, aumentarán el número de moléculas de agua que forman canales de agua a través de la membrana. Debido a su polaridad deben aumentar la constante dialéctica de la membrana. Estas propiedades favorecerán la entrada de Protones por difusión a través de los “canales” creados por los DOAAs y el agua.

4-5-7.- En una especie de ratones, se dan individuos con elevados niveles de receptores Ah, inductores del Citocromo P-448 (B6), e individuos con baja concentración de receptores (D2). Los de baja concentración viven un 50% menos que los otros; tienen un estado físico más pobre y menor capacidad reproductora.

Al Citocromo P-448 se le ha llamado P1-450, P-450c y P-450IA. El lector lo puede encontrar con cualquiera de estos nombres en los artículos científicos. El nombre más antiguo es el de P-448.

El receptor Ah, al ser activado por un inductor interno (¿DOAAs?), o externo (alfa-Naftoflavona, hidrocarburos Aromáticos policíclicos y Dioxinas), produce aumentos de Citocromo P-448 y de Fosfolipasa A2, entre otros cambios. Es interesante saber que las Dioxinas y los Hidrocarburos Aromáticos policíclicos producen disminución de la capacidad del sistema inmunológico, el mismo problema que se encuentra con la vejez. En ambos casos el Citocromo P-448 tiene algo que ver.

La activación del Ah interviene en la diferenciación, teratogénesis, promoción de tumores, inmunosupresión, etc.

Si en una célula el receptor Ah está en una concentración elevada, el inductor natural será muy eficaz, formándose mucho P-448.

Es muy difícil interpretar el efecto sobre la salud y longevidad del P-448, puesto que es uno de los principales enzimas detoxificantes. Su actividad es a veces beneficiosa y a veces perjudicial. Es capaz de inertizar a algunas sustancias tóxicas, pero por otra parte convierte en cancerígenas a otras sustancias que por si solas son inocuas (como los hidrocarburos aromáticos del humo del tabaco).

En general se ha encontrado que las especies de ratones con elevados niveles de Ah son más sanas, activas y longevas que los que tienen bajos niveles de Ah.

Hay que decir que estos híbridos en estudio tienen una longevidad que está por debajo de los ratones normales (450 días frente a 1000 días), y que los ratones con bajos niveles de Ah solo viven una media de 235 días las hembras y 345 días los machos. Teniendo en cuenta que la mitad de los ratones mueren de cáncer y la otra mitad de fallos renales pienso que la mortalidad en estos ratones no se debe a un envejecimiento típico sino a problemas con la eliminación de sustancias tóxicas.

Comparando el contenido de Citocromo total de la raza de ratones D2, con bajos niveles de receptores Ah, con la raza B6, con altos niveles de Receptores Ah, vemos que en el caso del hígado, hay una pequeña diferencia a favor del D2: 0.79-+0.06 nM/mgr de proteína, frente a 0.62 -+0.08 nM/mgr.

Tal vez tenga algún significado que las Dioxinas tengan una extraordinaria afinidad por el receptor Ah, al que se unen sin volver a separarse, dejándolo activado perpetuamente, siendo su actividad sobre estos receptores la que le da tanta potencia sobre las funciones celulares. Este tema requiere un estudio aparte.

Para entender lo expuesto, al lector que no sepa lo que es un Citocromo P-450, le será de ayuda saber que es un enzima, cuya misión es oxidar sustancias exógenas y endógenas. En algunos casos esta oxidación permite solubilizar y en último termino excretar sustancias liposolubles tóxicas. En otros casos la oxidación es un paso de biosíntesis de moléculas necesarias para el buen funcionamiento del organismo.

Este enzima tiene dos funciones complementarias. En primer lugar oxida al sustrato produciendo un peróxido. Seguidamente este peróxido es reducido a hidróxido y agua. Este último paso requiere la presencia de un sustrato reductor. Multitud de sustancias pueden actuar como reductor, entre ellas todas las consideradas anti radicales libres.

Para la actividad oxidativa el enzima requiere Hierro y Oxígeno (los elementos necesarios para explicar la acción de los radicales libres).

Para la actividad reductora se necesitan derivados solubles del Azufre y del Selenio. Este último es muy escaso en la alimentación, y es indispensable para la función reductora del Citocromo P-448 y de la Glutatión Peroxidasa. Si hay deficiencia de Selenio, se acumulan Hidroperóxidos de ácidos orgánicos, que acaban descomponiéndose por el mecanismo de radicales libres.

El Citocromo P-448 se encuentra en forma latente en las células del intestino ( no se ha comprobado en otras células). Cuando aumenta la concentración de hierro libre se activa su función oxidativa, formándose peróxidos de toda clase de sustancias. Si hay suficiente Selenio, también se activa la función reductora, eliminándose los peróxidos tan pronto como se forman. De este modo la actividad del P-448 es inocua.

El P-448 no sólo oxida sustancias extrañas al organismo, también oxida al AA y a los DOAAs producidos por otros enzimas.

Recordemos que el nivel de sustancias reductoras en las células es proporcional al nivel de ATP, puesto que en las mitocondrias se genera ATP y NADH en competencia una con la otra. El NADH es el reductor primario. Es la moneda de cambio reductora, tal como el ATP es la moneda de cambio de Energía celular.

A partir del NADH (y NADPH) se regeneran los otros reductores como el Glutation, Ubiquinona, Vitamina E (*) y la Tiorredoxina. Estas sustancias reductoras se encuentran en el citoplasma, pero no en los orgánulos. Si tuvieran alguna actividad anti radicales libres, la célula contendría estos reductores en todos los compartimentos, pero parece ser que se encuentran sólo allí donde son necesarios, para servir como cofactores en síntesis en las que hay oxidación-redución. Gracias a estos reductores con grupos -SH las proteinas del citoplasma mantienen sus propios grupos -SH sin oxidar, mientras que las proteinas del Retículo Endoplasmático tienen esos grupos casi completamente oxidados. Si disminuyera el poder reductor del medio citoplasmático muchas proteinas tomarían conformaciones anormales o se unirían entre si por enlaces ditio (-S-S-). Sabemos que las células senescentes contienen una elevada cantidad de proteinas aglomeradas o con conformaciones defectuosas. Quizá todo ello esté relacionado.

(*) Los radicales fenoxilo de vitamina E son reducidos por la Ubiquinona, y esta es reducida por el NADPH, reciclándose. <<Ubiquinone-Dependent Recycling of Vitamin E Radicals by Superoxide ; Detcho A. Stoyanovsky; Archives of Biochemistry and Biophysics. (1995); 323(2) 343-351. La vitamina C también es capaz de regenerar a la Vitamina E.

La Tiorredoxina es indispensable para la síntesis de los nucleósidos precursores del ADN. No es extraño pensar que no habrá Mitosis a no ser que haya un alto nivel de poder reductor dentro de la célula, y esto ocurre sólo si hay un nivel mínimo ATP. Una célula que despilfarre energía en ciclos fútiles difícilmente llegará a dividirse. Este es el caso de las células envejecidas.

4-5-8.- A continuación una lista de enzimas inducidos por la activación del receptor Ah: P-448 ( P-450IA2), NAD(P)H Menadiona reductasa, UDP gluconoril transferasa, Glutatión transferasa, Aldheido deshidrogenasa, biosíntesis de fosfatidil colina, metabolismo del ácido Araquidónico, deacilación de Lípidos, Fosfolipasa A2, Gamma-glutamiltranspeptidasa, Protein kinasa C, gonadotropina coriónica, Tirosina kinasa pp60, P-450IIA, 60 kDa esterasa y c-erb-A.

4-5-9.- Unas conocidas sustancias antirradicales, Butilhidroxianisol y Butilhidroxitolueno, considerados secuestrantes de radicales libres parece que también ejercen su actividad mediante la inducción de enzimas detoxificantes. De momento se sabe que inducen los siguientes: Anilina hidroxilasa, Epóxido hidrolasa, Glucoronil transferasa, Glutation S-transferasa, Glucosa 6-Fosfato deshidrogenasa, UDP glucosa deshidrogenasa. También aumenta la concentración de grupos -SH libres en el Citosol (señal de un aumento de ATP y de NADH).

Dos artículos donde hay información muy interesante pero difícil de interpretar son:

<<The Ah Loccus: Genetic diferences in Toxicity, Cáncer, Mutation, and birth defects; Daniel W. Nebert ; Toxicology, (1989 ) ; 20(3), 153-174>>.

<<Induction of Microsomal Enzimes by Foreing Chemicals and Carcinogenesis by Polycyclic aromatic Hydrocarbons: G.H.A. Clowes Memorial Lecture; Allan H. Conney; (1982); Cáncer Research, 42, 4875-4917. >>.

4-5-10.- Ciertos estudios sugieren que valores bajos de poder reductor intracelular permiten la presencia de Peróxidos de AA, los cuales se supone que regulan las mononucleótido Ciclasas y sus respectivas diesterasas. Por tanto, regulan los niveles de cAMP y cGMP, que son esenciales para el inicio y progreso de la Mitosis. << Polyunsaturated Fatty Acids, Vitamin E, and the Proliferation of Aortic Smooth Cells; David G. Cornwell; Lipids, Vol. 14 (2), 194-207 (1978). (El artículo es muy antiguo y no podían tener en cuenta los efectos de los DOAAs sobre el Ca++ y AMPc). En un reciente trabajo se ha comprobado que el 12-HETE se acumula en las membranas de ciertas células de cultivo, y con ello inhibe la actividad de la Adenil Ciclasa, el enzima que sintetiza AMPc. Esta inhibición es específica para algunos de los 8 o 9 Isomorfos del Enzima. < Inhibition of Adenylyl Cyclases by 12(S)-Hydroxyeicosatetraenoic Acid; Xiao-Quan Wang; Biochemical and Biophysical Res. Com.; 228, 81-87. (1996). El AMPc regula procesos fundamentales como el metabolismo de Carbohidratos, Lípidos, Proteínas y Ácidos Nucleicos; la transmisión sináptica y los canales de iones.

4-5-11.- Si pretendemos disminuir la velocidad de envejecimiento alterando los niveles de P-448 o P-450IIB, el éxito será sólo parcial, puesto que por un lado mejoraremos la situación de unas células, pero por otro empeoraremos el de otras.

En organismos sencillos, como los insectos, ha sido relativamente fácil aumentar la longevidad mediante el tratamiento con sustancias que alteran los niveles de DOAAs, (algunos anticombulsivos e inhibidores de Fosfolipasa A2). Estos anticombulsivos aumentan la concentración de Citocromo P-450IIB.

4-5-12.- En animales superiores se aumenta notablemente la longevidad con restricción de ingestión de alimento. El ayuno reduce la acumulación de Dolicol en las células, y una de las hipótesis de la teoría es que el Dolicol se acumula para compensar la rigidez de la membrana producida por la acumulación de DOAAs.

De alguna manera el ayuno debe reducir la acumulación de DOAAs. Sabemos que con el ayuno se reducen los niveles de los Citocromos P-450 y de Fosfolipasa A2. Tal vez también se reduzcan los niveles de acilasas.

4-5-13.- La vitamina E es considerada la sustancia protectora contra los radicales libres en las membranas celulares. Tiene la capacidad de inhibir la Fosfolipasa A2 en unas células (Células tubulares renales) y de activarla en otras (Células Endoteliales). Además, tiene la propiedad de unirse y fijar al Diacilglicerol.

4-5-14.- Se ha comprobado que las especies animales más longevas tienen los valores más bajos de Citocromo P-448 en fibroblastos. En el hombre su valor es nulo, y en el ratón es de los más elevados. Pienso que se trata de un mecanismo de defensa contra el cáncer, puesto que el P-448 produce muchas sustancias cancerígenas a partir de sustancias inocuas, Recuérdese que los ratones mueren de cáncer y de deterioro renal (los riñones filtran todas las sustancias tóxicas que circulan por la sangre).

4-5-15.- El humo de tabaco es cancerígeno para las personas que tienen concentraciones elevadas de P-448 en los bronquios y pulmones, mientras que es inocuo para los que tienen valores bajos de este enzima. Las sustancias cancerígenas metabolizadas por Citocromos dejan de ser peligrosas si previamente se administra un inhibidor del Citocromo P-448.

4-5-16.- El Citocromo P-448 es un enzima detoxificante que necesita Selenio, asimilado de los alimentos. En el mismo caso se encuentra la Glutatión Peroxidasa. Se sabe que una falta de Selenio en la dieta produce los efectos típicos de deterioro celular por radicales libres, y que una deficiencia de vitamina E se puede compensar administrando Selenio. Se sabe que la Vitamina E estabiliza la función reductasa del Citocromo P-448, aumentando la vida media del enzima.

4-5-17.- El Metimazol, el ácido Ascórbico y el Glutation reducido protegen a las células contra los radicales libres por el mismo mecanismo. Reaccionan con los radicales libres tan pronto como son formados por los Hemo-enzimas, como la Prostaglandin H Sintasa. << The mechanism of inhibition of Prostaglandin H Synthase-catalised Xenobiotic Oxidation by Methimazole; Thomas W. Petry and Thomas E. Eling; JBC, 262, 14112-18; 1987>>.

Los Hemo-enzimas metabolizan sustancias por pasos. Primero producen un radical libre en el substrato, el cual luego reacciona con el Oxígeno molecular. Finalmente el sustrato peroxidado debe ser reducido al Hidroxi-derivado. Durante estas transformaciones se producen moléculas muy reactivas, que no deberían escapar al medio celular, ya que son muy dañinas.

Se sabe que estos enzimas son poco eficientes, puesto que las moléculas anti radicales son capaces de reaccionar con los substratos a medio metabolizar con más eficacia que el propio enzima. Esto significa que los radicales libres producidos enzimáticamente pueden escapar al medio y reaccionar con el material celular.

Reafirmo mi opinión de que los radicales libres no se forman espontáneamente, sino que son formados activa y continuamente por enzimas que metabolizan una gran variedad de moléculas: sustancias químicas, hormonas, ácido Araquidónico, xantina, etc. Creo que los experimentos con radicales libres en los que no participan enzimas, son artefactos que no se pueden extrapolar a las células vivas en su medio natural.

4-5-18.- La glándula pineal está de moda. Esta glándula produce Melatonina, a la que se atribuyen propiedades antienvejecimiento. La glándula pineal reduce marcadamente su actividad con la edad.

Se sabe que algunas células que producen 12-HETE lo acumulan con la edad. (En las demás células no se ha comprobado). La capacidad biosintética de la glándula Pineal para 12- y 15-HETE es mucho más elevada que cualquier otra área del cerebro. <<12 and 15 Lypoxigenases in rat Pineal gland. Prostaglandins. 28 (1984), 279-85. Yoshimotot., Kusaka M., Shinjo F. and Yamamoto S.>>.

<< Brain 12-HETE formations in different species, brain regions, and in brain microvessels. Neurochemical Res. (1987). 12: 1029-33. Hambrecht GS, Adesuyi SA, Holt S, Ellis EF >>.

Se cree que la acumulación de HETEs en los fosfolípidos es la causa de la inhibición de la formación de cGMP por las neuronas al ser estimuladas por Carbacol, Histamina, neurotensin, etc.

<< Blockade of receptor mediated cyclic GMP formation by Hydroxyeicosatetraenoic acids. J. Neurochemistry (1987), 49:331-41. Mckinney M. >>.

Es posible que la acumulación de 12-HETE en los fosfolípidos de las membranas de la glándula Pineal sea la causa de la disminución de producción de Melatonina.

5.- ¿De donde proceden los DOAAs?
A los DOAAs se les llama Ácidos Eicosanoicos en la literatura científica.

Los DOAAs se producen por oxidación Enzimática del ácido Araquidónico (AA) liberado de las membranas celulares por la Fosfolipasa A2. No es una oxidación aleatoria. Los átomos de oxígeno se añaden al AA en unas posiciones concretas. Cada célula tiene unos DOAAs característicos, que pueden ser comunes a otros tipos de células.

Los enzimas más corrientes son los Citocromos P-450, la Prostaglandin Sintasa, la Cicloxigenasa y las Lipoxigenasas.

El resultado final de la reacción es la formación de un grupo Hidroxilo o un Carbonilo. La primera etapa de la reacción es la formación de un peróxido o un epóxido. La siguiente etapa es la reducción enzimática. Para ello hacen falta reductores. La mayor parte de los reductores son aptos, pues hay poca especificidad en esta etapa.

Los cofactores reductores básicos son el NADPH y el NADH. Ambos son sustratos esenciales en las reacciones de biosíntesis de lípidos, aminoácidos, glúcidos, etc.

En las mitocondrias no sólo se genera la energía de la célula en forma de ATP; sino que también se sintetiza la mayor parte del NADH.

El NADPH se genera a partir del NADH, en la membrana mitocondrial. Esta reacción se produce siempre que haya exceso de ATP, de lo contrario, la reacción se produce a la inversa.

Las células adiposas y el hígado son capaces de generar NADPH por la ruta del fosfogluconato, independiente de las mitocondrias. El NADPH producido se utiliza en la síntesis de Lípidos.

Si el consumo de ATP es muy elevado, los niveles de NADH pueden bajar. Tal vez esto pueda afectar a los niveles de las sustancias protectoras contra la oxidación (Los llamados protectores contra radicales libres).

El nivel de NADH mitocondrial va paralelo al de NADH citoplasmático. Al envejecer disminuye la concentración de estas dos sustancias y con ello la “protección” frente a la oxidación. Si no hay reductores, se pueden acumular peróxidos. Todos los peróxidos son muy reactivos y susceptibles de desencadenar las temibles reacciones en cadena de radicales libres, sobre todo si hay presencia de trazas de hierro o cobre. Los radicales libres son a la célula lo que el fuego a la naturaleza.

Entonces la mejor defensa contra los radicales libres es estar bien oxigenado y alimentado.

Los DOAAs se producen en el metabolismo normal de todos los seres vivos. En condiciones patológicas su producción aumenta. En este caso, estaríamos hablando de enfermedades.

Durante la degradación de algunas Prostaglandinas y Tromboxanos se produce MDA (Malonildialdehido) y Etileno, los dos indicadores utilizados por la teoría de los radicales libres. Por tanto, cuando se lea un trabajo en el que se indica que se producen radicales libres porque se detectan MDA y Etileno, habrá que pensar si no estamos detectando metabolismo acelerado del Ácido Araquidónico.

También se considera que las bases púricas y pirimidinicas extrañas que se detectan en la orina provienen de la degradación del ADN por radicales libres, sin tener en cuenta que los t-RNAs contienen todas esas bases minoritarias y que son metabolizados y eliminados por la orina.

Nota de Francisco Borrell
Mi e-mail es: odas@apdo.com
Sugiero la siguiente lectura complementaria
En la revista <<Chemistry & Industry, 2 June 1997, página 429>> hay un artículo firmado por Tony Butler (“Live long and prosper”) sobre un libro dedicado al envejecimiento. Parece que es un libro con un alto nivel científico, por lo que podría ser de gran ayuda para el que pretenda adquirir conocimientos sobre el envejecimiento de un modo estructurado. El libro se titula: <<Aging and human longevity, Marie francoise Schulz-Aellen, Switzerland: Birkhäuser Verlag (1997), Ppiii+283, SFr58, ISBN 0 8176 3964 0>>.

Nota: el 12 de septiembre del 2004 Francisco Borrell concedió autorización para la publicación de éste artículo en mis sitios Webs.

Autorización para la publicación de este articulo:
De: "Odas" odas@apdo.com
Para: "Miguel Alvarado" miguelleopoldo@yahoo.com
Asunto: Re: Sobre su artículo de DOAAs.
Fecha: Sun, 12 Sep 2004 20:33:50 +0200
Hola Miguel.
Puede usted poner la teoría en su página web. 
No hay problema.
Mi nombre es Francisco Borrell.
Un saludo.

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Dr. Matthias, Rath Vitamina C, Lisina Cáncer

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